لیپوپروتئین(a) و بیماری‌های قلبی عروقی: نکات کلیدی

نکات کلیدی زیر از بررسی لیپوپروتئین (a) [Lp(a)] و بیماری‌های قلبی عروقی (CVD) قابل یادآوری هستند:

1. این بررسی جامع Lp(a) فیزیولوژی و پاتوفیزیولوژی، شواهد ژنتیکی علیت، اپیدمیولوژی، راهبردهای استفاده و درمان در محیط‌های بالینی و درمان‌های آینده را پوشش می‌دهد. 
2. Lp(a) ذره‌ای شبیه لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) در پلاسما است که حاوی کلسترول، تری‌گلیسیرید، فسفولیپیدها و آپولیپوپروتئین B (apoB) است، همانند LDL و لیپوپروتئین‌های باقیمانده. این ذره حاوی آپولیپوپروتئین (a) [apo(a)] منحصربه‌فردی با طول متغیر است که به تعداد کرینگل‌ها بستگی دارد. کرینگل‌ها ماژول‌های پروتئینی تکراری هستند که به صورت کووالانسی به جزء apoB ذره شبیه LDL متصل می‌شوند. 
3. عوامل تعیین‌کننده سطوح Lp(a) که در پلاسما تشکیل می‌شوند، جدید هستند. سطح Lp(a) زمانی بالا است که تعداد زیرنوع 2 کرینگل IV پایین باشد و برعکس. در تعداد بالای زیرنوع 2 کرینگل IV، بسیاری از مولکول‌های apo(a) تشکیل‌شده در کبد در داخل سلول‌های کبدی تجزیه می‌شوند، در حالی که در تعداد پایین زیرنوع 2 کرینگل IV، مولکول‌ها آزادانه ترشح می‌شوند تا به ذرات LDL در گردش خون در خارج از سلول‌های کبدی متصل شده و Lp(a) را تشکیل دهند.
4. غلظت‌های بالای (سطح پلاسمایی) Lp(a) یک عامل خطر علّی برای CVD در ۲۰ درصد از جمعیت جهانی است. Lp(a) بالا و کلسترول LDL (LDL-C) منجر به CVD آترواسکلروتیک (ASCVD) می‌شود و Lp(a) بالا همچنین می‌تواند منجر به تنگی دریچه آئورت (AV) شود. غلظت‌ها در زنان پس از ۵۰ سالگی ۱۷ درصد بیشتر از مردان است، که معمولاً با سن یائسگی همزمان است و به همین دلیل زنانی که قبل از یائسگی Lp(a) داشته‌اند، باید آن را پس از یائسگی یا ۵ سال پس از ۵۰ سالگی تکرار کنند.
5. سطوح Lp(a) در بدو تولد بالا هستند، در حدود ۵ سالگی به اوج خود می‌رسند و در طول عمر فرد تغییر چندانی نمی‌کنند. سطوح Lp(a) بالای ۳۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر با خطر بالای سکته‌های مغزی ایسکمیک اولیه و مکرر در کودکان و نوجوانان مرتبط بوده است، که نشان می‌دهد غربالگری برای Lp(a) عاقلانه خواهد بود، به ویژه در افراد با LDL-C بالا و کسانی که مشکوک به هایپرکلسترولمی خانوادگی هستند. 
6. Lp(a) می‌تواند یک واکنش‌دهنده فاز حاد باشد که سطوح آن بلافاصله پس از انفارکتوس میوکارد (MI) کاهش می‌یابد و با نقش بهبود بافت مرتبط است، و پس از آن افزایشی تا سه برابر در هفته‌های بعدی مشاهده می‌شود. به همین دلیل، سطوح لیپیدها از جمله Lp(a) باید بلافاصله پس از بستری شدن افراد مبتلا به سندرم حاد کرونری یا سکته مغزی اندازه‌گیری شود و ۱ تا ۳ هفته پس از رویدادها تکرر گردد. 
7. از نظر تئوری، نانومول بر لیتر (nmol/L) برای گزارش غلظت‌های Lp(a) ترجیح داده می‌شود، در حالی که میلی‌گرم بر دسی‌لیتر (mg/dL) نیز برای اهداف بالینی به همان خوبی عمل می‌کند. نویسندگان از اندازه‌گیری غلظت‌های دنکا در حدود ۱۴۰۰۰ فرد با هر دو واحد استفاده کردند و رابطه نزدیکی بین آن‌ها مشاهده کردند (ضریب تعیین R² = ۰.۹۹۶): Lp(a) بر حسب نانومول بر لیتر = ۲.۱۸ × Lp(a) بر حسب میلی‌گرم بر دسی‌لیتر – ۳.۸۳. نقاط برش خطر قلبی عروقی بالای ۵۰ میلی‌گرم بر دسی‌لیتر و ۱۰۵ نانومول بر لیتر هستند. خطر بالای شدید CVD اغلب در غلظت‌های Lp(a) بالای ۹۰ میلی‌گرم بر دسی‌لیتر (۱۹۰ نانومول بر لیتر) در نظر گرفته می‌شود، و غلظت‌های ۱۳۰ تا ۳۹۱ میلی‌گرم بر دسی‌لیتر (۲۸۰ تا ۸۴۹ نانومول بر لیتر) با خطر قلبی عروقی مشاهده شده در افراد مبتلا به هایپرکلسترولمی خانوادگی مطابقت دارد. مثال‌های میانه معمول Lp(a) پلاسمایی اندازه‌گیری شده بر حسب میلی‌گرم بر دسی‌لیتر یا نانومول بر لیتر به طور قابل توجهی بر اساس قومیت‌ها متفاوت است. مثال‌ها بر حسب میلی‌گرم بر دسی‌لیتر: آسیای شرقی ۱۰، اروپایی ۱۲، آمریکای لاتین ۱۵، آسیای جنوبی ۱۸ و آفریقایی ۲۷ میلی‌گرم بر دسی‌لیتر. 
8. حوادث قلبی عروقی منتسب به Lp(a) عمدتاً پس از ۵۰ سالگی رخ می‌دهند. در مطالعات کپنهاگ، خطر بیماری و مرگ و میر قلبی عروقی در درجه اول برای افراد در ۵ درصد بالای غلظت‌های Lp(a) یا بالای ۹۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (بالای ۱۹۰ نانومول بر لیتر) است. درصد جمعیت در معرض خطر حوادث قلبی عروقی برای MI، تنگی دریچه آئورت (AV)، بیماری شریان محیطی و نارسایی قلبی (۳۳-۲۵%) و مرگ و میر قلبی عروقی ۱۰% بیشترین است. برای درصد جمعیت در معرض خطر بیماری و مرگ و میر قلبی عروقی برای Lp(a) پلاسمایی بالا در مقابل پایین، خطر در ۵ درصد بالا بین ۱.۲ تا ۳.۰ برابر بیشتر است. مثال‌ها: MI x3، تنگی دریچه آئورت x3، بیماری عروق محیطی x2، نارسایی قلبی x1.7، مرگ و میر قلبی عروقی x1.5 و مرگ و میر به هر علت x1.2. خطر بیماری و مرگ و میر CVD با غلظت‌های بالای Lp(a) در همه قومیت‌ها و در مردان و زنان افزایش می‌یابد.
9. بر اساس این شواهد، توصیه اجماع اروپایی در سال ۲۰۱۰ نشان داد که افراد در معرض خطر بالای قلبی عروقی باید Lp(a) پلاسمایی خود را اندازه‌گیری کنند تا خطر اضافی فراتر از خطرات ناشی از سایر عوامل خطر قلبی عروقی را ارزیابی کنند. این توصیه اکنون در دستورالعمل‌های لیپیدی و بیانیه‌های اجماع در سراسر جهان یافت می‌شود. دستورالعمل‌های اروپایی در سال ۲۰۱۹ پیشنهاد کردند که همه افراد Lp(a) را اندازه‌گیری کنند، که سپس توسط دستورالعمل‌هایی در هند، کانادا، چین و ایالات متحده تأیید شد. غربالگری آبشاری در خانواده‌ها نیز باید به والدین بیولوژیکی، خواهر و برادر و فرزندان افراد مبتلا به هایپرکلسترولمی خانوادگی، یا به افراد با سابقه خانوادگی یا شخصی ASCVD زودرس ارائه شود. 
10. از منظر تکاملی، Lp(a) یک مزیت بقا در پستانداران ایجاد می‌کند. همسانی بین apo(a) و پلاسمینوژن وجود دارد که نشان‌دهنده نقشی در فیبرینولیز است. مهار فیبرینولیز منجر به بهبود بهتر زخم می‌شود، به عنوان مثال در هنگام زایمان و تروما که Lp(a) به محل‌های آسیب شریانی و تجمع فیبرین متصل می‌شود و می‌تواند کلسترول را برای ترمیم بافت و بهبود زخم فراهم کند. در مقابل، ذرات Lp(a) می‌توانند کلسترول را برای کمک به تشکیل و بزرگ شدن پلاک‌های شریانی فراهم کنند، و از طریق ساختارهای کرینگل به فیبرین در ترومبوز متصل شده و فیبرینولیز ناشی از پلاسمین را مهار کرده که منجر به رشد ترومبوز و افزایش CVD و حوادث قلبی عروقی می‌شود.
11. غلظت‌های Lp(a) بیش از ۹۰% به صورت ژنتیکی تعیین می‌شوند، که نشان می‌دهد تغییرات در ژن LPA که کدکننده تعداد تکرارهای زیرنوع ۲ کرینگل IV است، احتمالاً واریانت ژنتیکی است که بیشترین تغییر را در یک عامل بالقوه بیماری‌زا در کل ژنوم توضیح می‌دهد. علاوه بر این، بسیاری از پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (SNPs) در داخل و اطراف لوکوس LPA می‌توانند تغییرات زیادی را در غلظت‌های Lp(a) پلاسمایی توضیح دهند، از جمله برای افرادی که تعداد تکرارهای زیرنوع ۲ کرینگل IV یکسانی دارند اما سطوح پلاسمایی Lp(a) پایین‌تری دارند.
12. غلظت‌های بالای Lp(a) در افراد مبتلا به هایپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH) و هموزیگوت (HoFH) شایع‌تر از افراد بدون این بیماری است. مقدار LDL-C که به سطوح Lp(a) پلاسمایی نسبت داده می‌شود، مشخص نیست مگر اینکه مستقیماً به عنوان Lp(a)-C اندازه‌گیری شود، اما زمانی که Lp(a) بسیار بالا باشد (مانند بالای ۱۰۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر)، مشارکت کلسترول ممکن است LDL-C را به سطوحی که در HeFH یافت می‌شود افزایش دهد و با استفاده از معیارهای Simon Broome و Dutch Lipid Clinic HeFH کاذب مثبت ایجاد کند؛ این سردرگمی با جهش‌های نقطه‌ای واریانت‌های ژنتیکی در LDLR، APOB و PSCK9 رخ نمی‌دهد.
13. تا زمانی که داروهای کارآمد، ایمن و تایید شده برای کاهش Lp(a) در دسترس قرار گیرند، افراد با Lp(a) بالا باید برای کاهش تهاجمی سایر عوامل خطر شناخته شده قلبی عروقی مورد توجه قرار گیرند. مداخلات در افراد با Lp(a) بالا برای کاهش خطر قلبی عروقی شامل دستورالعمل‌های استاندارد برای سبک زندگی سالم است: درمان طبق دستورالعمل فشار خون، دیابت، تری‌گلیسیرید، و کاهش کلسترول باقیمانده، و کاهش LDL-C به ۵۵ میلی‌گرم در دسی‌لیتر. داروهایی که بر سطوح Lp(a) تأثیر نمی‌گذارند اما می‌توانند در ترکیب برای کاهش LDL-C استفاده شوند، شامل دوز بالای استاتین‌های با شدت بالا، ازتیمایب و بمپدوئیک اسید هستند. برای پیشگیری ثانویه، مهارکننده‌های PCSK9، Lp(a) را ۲۵% کاهش می‌دهند و آفرزیس LDL که Lp(a) را ۳۵% کاهش می‌دهد، در آلمان و ایالات متحده تأیید و استفاده می‌شود. نیاسین Lp(a) را حدود ۲۵% کاهش می‌دهد، اما از آنجایی که ترکیب آن با استاتین‌ها در یک کارآزمایی بالینی بزرگ، حوادث قلبی عروقی را کاهش نداد، در بیشتر کشورها استفاده نمی‌شود. هیچ شواهد یا دستورالعملی استفاده از آسپرین را برای پیشگیری از ASCVD در محیط پیشگیری اولیه برای افراد با Lp(a) بالا توصیه نمی‌کند. با این حال، آسپرین باید در افراد مبتلا به ASCVD استفاده شود.
14. پنج درمان جدید در مراحل مختلف کارآزمایی‌های بالینی قرار دارند. کاهش Lp(a) از ۶۵% تا ۹۸% متغیر است و در کارآزمایی‌ها به صورت ماهانه، هر ۲-۴ ماه یا به صورت خوراکی تجویز می‌شوند. سه مورد از آن‌ها در فاز ۳ کارآزمایی‌های بالینی برای پیشگیری ثانویه با نقاط پایانی CVD هستند. سایر داروهایی که برای تأثیراتشان بر کاهش غلظت‌های بالای Lp(a) مورد بررسی قرار می‌گیرند، شامل مهارکننده‌های خوراکی PCSK9، مهارکننده‌های پروتئین انتقال‌دهنده استر کلسترول و ویرایش ژن هستند که برای ارزیابی تأثیر بر سطوح و سمیت/عوارض جانبی مورد مطالعه قرار می‌گیرند، اما هنوز نقاط پایانی بالینی نیستند. افراد با پایین‌ترین سطوح Lp(a) حدود ۳۸% افزایش خطر ابتلا به دیابت دارند، پدیده‌ای که به وضوح درک نشده است. این یکی از نگرانی‌ها در مورد درمان‌های جدیدی است که در افراد با Lp(a) بالا و ASCVD پرخطر مورد مطالعه قرار می‌گیرند.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01308-4/abstract