مهارکننده‌های هم‌انتقال‌دهنده سدیم-گلوکز ۲ و بیماری قلبی: دیدگاه‌های کنونی

تأثیرات بر سطح گلوکز

با مهار هم‌انتقال‌دهنده‌های SGLT2 در توبول‌های پیچیده پروگزیمال، این داروها قند خون را کاهش می‌دهند و در کارآزمایی‌های مختلف، HbA1c را حدود 0.5% کاهش داده‌اند.

تأثیرات بر وزن بدن

1.     با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2، دفع گلوکز در ادرار منجر به از دست دادن کالری می‌شود که به نوبه خود، باعث بسیج اسیدهای چرب از ذخایر بافت چربی و در نتیجه کاهش وزن می‌گردد.

2.     در کارآزمایی‌های DAPA-HF، EMPEROR-Reduced و EMPEROR-Preserved، به ترتیب کاهش وزن 0.9 کیلوگرم، 0.8 کیلوگرم و 1.3 کیلوگرم در مقایسه با دارونما مشاهده شد.

تأثیرات بر فشار خون

به دلیل اثرات اسموتیک و دیورتیک مهارکننده‌های SGLT2، کاهش متوسطی در فشار خون مشاهده می‌شود. در کارآزمایی DAPA-HF، پس از 8 ماه، تفاوت میانگین حدود -1.4 میلی‌متر جیوه در فشار خون سیستولیک وجود داشت که در مقایسه با دارونما معنادار بود.

تأثیر بر پارامترهای لیپیدی

1.     با مصرف آن (مهارکننده‌های SGLT2) افزایش جزئی در کلسترول LDL مشاهده می‌شود (مهارکننده‌های SGLT2 ممکن است LDL کوچک و متراکم را کاهش و LDL بزرگ و سبک را افزایش دهند).

2.     مهارکننده‌های SGLT2 همچنین منجر به افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) حدود 10%-11% شدند.

3.     مهارکننده‌های SGLT2 همچنین رسوب چربی در چربی احشایی را کاهش می‌دهند، اکسیداسیون چربی را کم می‌کنند و بر انتقال چربی به داخل سلول‌ها تأثیر می‌گذارند.

تأثیرات بر آلبومینوری و پیشرفت بیماری مزمن کلیه (CKD)

1.     مهارکننده‌های SGLT2 می‌توانند فشار داخل گلومرولی را کاهش دهند و در نتیجه آلبومینوری را کم کنند و همچنین سرعت کاهش GFR را آهسته سازند.

2.     مهارکننده‌های SGLT2 می‌توانند مستقیماً استرس اکسیداتیو و سطوح آنژیوتانسینوژن را کاهش دهند و همچنین فعالیت اینفلامازوم NLRP3 را در کلیه کم کنند.

تأثیرات بر سطح اسید اوریک در سرم

1.     اثرات اوریکوزوریک داپاگلیفلوزین، امپاگلیفلوزین و کاناگلیفلوزین در بیماران دیابتی و غیردیابتی مشاهده شده است.

2.     مکانیسم احتمالی شامل ایزوفرم 2 GLUT9 است. با جلوگیری از بازجذب، مهارکننده‌های SGLT2 می‌توانند غلظت گلوکز رسیدن به مجاری جمع‌آوری‌کننده را افزایش دهند که به نوبه خود با اورات برای بازجذب از طریق ایزوفرم 2 GLUT9 رقابت کرده و منجر به دفع بیشتر اسید اوریک می‌شود.

3.     مکانیسم‌های دیگری نیز شامل فعال‌سازی زانتین اکسیداز توسط فعال‌سازی سیرتوئین و تغییر ترانسپورتر URAT1 پیشنهاد شده‌اند.

تأثیرات بر هماتوکریت

1.     تمام مهارکننده‌های SGLT2 با افزایش متوسطی در هماتوکریت بین 2%-4% همراه بوده‌اند.

2.     مهارکننده‌های SGLT2 می‌توانند استرس متابولیک را کاهش داده و مصرف ATP توسط پمپ Na+/K+ را کم کنند، که باعث بازگشت احتمالی میوفیبروبلاست‌ها به فیبروبلاست‌های تولیدکننده اریتروپویتین و افزایش هماتوکریت می‌شود.

3.     علاوه بر این، اثر محافظت‌کننده کلیوی مهارکننده‌های SGLT2 که از پیشرفت CKD جلوگیری می‌کند، می‌تواند سطوح اریتروپویتین را نیز بهبود بخشد.

تأثیرات بر نشانگرهای التهابی

1.     با امپاگلیفلوزین، کاهش سطوح IL-1β، IL-6 و IL-10 مشاهده شده است، در حالی که داپاگلیفلوزین کاهش سطوح NLRP3، IL-1β و IL-18 را نشان داده است.

تأثیرات بر بیماری کبد چرب مرتبط با سندرم متابولیک

1.     مهارکننده‌های SGLT2 می‌توانند منجر به کاهش سنتز دونوو لیپید در کبد شوند.

2.     سلول‌های آلفای ترشح‌کننده گلوکاگون، SGLT2 را بیان می‌کنند و مهار آن غلظت گلوکز داخل سلولی را در آنها کاهش می‌دهد و در نتیجه ترشح گلوکاگون را افزایش می‌دهد.

3.     سطوح بالای گلوکاگون و نسبت بالای گلوکاگون/انسولین می‌توانند بتا-اکسیداسیون را تحریک کرده و منجر به تغییر از متابولیسم کربوهیدرات به متابولیسم اسید چرب و کاهش محتوای تری‌گلیسیرید کبدی شوند.

4.     کاناگلیفلوزین به طور قابل توجهی شاخص FIB-4 و سطوح فریتین را در بیماران دیابت نوع 2 مبتلا به MAFLD کاهش داده است، که نشان‌دهنده بهبود فیبروز کبدی است.

5.     داپاگلیفلوزین همچنین نشان داده است که سطوح فاکتور رشد فیبروبلاست 21 و شاخص‌های آسیب هپاتوسیت را کاهش می‌دهد.

تأثیرات بر آپنه انسدادی خواب

1.     در مطالعات کوچک، مهارکننده‌های SGLT2 شاخص آپنه-هیپوپنه را در بیماران دیابت نوع 2 مبتلا به OSAS کاهش داده‌اند.

2.     مکانیسم‌های سودمند مفروض می‌توانند شامل تغییر مایع بینی به سمت بالا به دلیل دیورز و کاهش فعالیت عصبی سمپاتیک شبانه‌روزی، فشار خون بالای شبانه، و استرس اکسیداتیو باشند که از طریق آنها مهارکننده‌های SGLT2 ممکن است بروز یا اثرات قلبی عروقی OSA را کاهش دهند.