ژنتیک کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک: نکات کلیدی

نکات کلیدی زیر از مقاله‌ای درباره ژنتیک کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک (HCM) که به بررسی پیامدهای تثبیت‌شده و نوظهور برای عملکرد بالینی می‌پردازد، قابل یادآوری است:

1. شایع‌ترین ژن‌های شناسایی‌شده در HCM سارکومری غیرسندرمی شامل MYH7 (کدکننده زنجیره سنگین بتا-میوزین)، MYBPC3 (پروتئین C متصل‌شونده به میوزین)، TNNT2 (تروپونین T) و TNNI3 (تروپونین I) هستند. این ژن‌ها ۹۰% موارد HCM با ژنوتیپ مثبت را تشکیل می‌دهند. 
2. یافتن یک جهش بیماری‌زا یا احتمالاً بیماری‌زا (P/LP) در ژن‌های شناخته‌شده برای ایجاد HCM، قطعیت تشخیصی را بهبود می‌بخشد. بر این اساس، تمام دستورالعمل‌ها آزمایش ژنتیک را برای HCM توصیه می‌کنند. 
3. آزمایش ژنتیک آبشاری در خویشاوندان بیماران مبتلا به HCM که دارای جهش P/LP شناسایی‌شده هستند، می‌تواند به تعریف خطر ابتلا به HCM در آنها کمک کرده و غربالگری بیماری را هدایت کند. دفعات غربالگری در خویشاوندان به سن آنها بستگی دارد، از جمله آزمایش سالانه در دوران نوجوانی و اوایل بزرگسالی و هر ۳-۵ سال در مراحل بعدی بزرگسالی. شناسایی یک واریانت P/LP همچنین امکان آزمایش ژنتیک پیش از لانه‌گزینی با لقاح آزمایشگاهی را فراهم می‌کند.
4. نفوذ بیماری در خویشاوندان با ژنوتیپ مثبت فرد مبتلا به HCM، با جنسیت مذکر و وجود ناهنجاری‌های الکتروکاردیوگرام، بالاتر است. TNNI3 در مقایسه با MYBPC3 کمترین نفوذ را دارد. مرگ ناگهانی قلبی در افراد با ژنوتیپ مثبت بدون فنوتیپ HCM مشاهده نشده است. 
5. در غیاب هیپرتروفی بطن چپ (LVH)، حاملان واریانت ممکن است دچار اختلال عملکرد دیاستولیک، فیبروز، کریپت‌های میوکارد، لت‌های میترال کشیده، نقص‌های پرفیوژن میوکارد و ناهنجاری‌های الکتروفیزیولوژیک باشند. در صورت وجود این یافته‌ها، غربالگری بالینی دقیق‌تر برای توسعه LVH با فرکانس هر ۶-۱۲ ماه توصیه می‌شود. 
6. افراد سارکومر-مثبت مبتلا به HCM در سنین پایین‌تری نسبت به افراد سارکومر-منفی ظاهر می‌شوند، هیپرتروفی شدیدتر، انسداد کمتر شایع مجرای خروجی بطن چپ، بار اسکار بیشتر و افزایش خطر آریتمی و نارسایی قلبی دارند. با این حال، ارتباطات ژنوتیپ-فنوتیپ از نظر بالینی برای گنجاندن در الگوریتم‌های پیش‌بینی خطر چالش‌برانگیز بوده است، زیرا پیش‌بینی‌کننده‌ها شامل عوامل بالینی مانند سن و حداکثر ضخامت دیواره هستند که حداقل تا حدی با ژنوتیپ همبستگی دارند. 
7. فنوکپی‌های HCM شامل بیماری فابری، آمیلوئیدوز (TTR)، سندرم PRKAG2، بیماری دانون و راسوپاتی‌ها مانند سندرم نونان هستند. این بیماری‌ها را می‌توان از سن شروع، سابقه، معاینه فیزیکی، وجود علائم خارج قلبی و نحوه وراثت متغیر برای برخی، متمایز کرد. آزمایش ژنتیک بین تمام این فنوکپی‌ها تمایز قائل می‌شود که پیامدهایی برای مدیریت بالینی دارد (مثلاً تافامیدیس برای آمیلوئیدوز TTR). 
8. تقریباً ۶۰% بیماران HCM واریانت سارکومری قابل شناسایی ندارند. داده‌ها نشان می‌دهد که توسعه HCM در این افراد ممکن است تحت تأثیر عوامل محیطی و اثرات پلی‌ژنیک باشد. خویشاوندان این افراد با “HCM غیرخانوادگی” ممکن است نیازی به غربالگری به دفعات افراد با ژنوتیپ مثبت نداشته باشند و ممکن است از مدیریت عوامل خطر قلبی مانند فشار خون بالا بهره‌مند شوند.
9. درمان‌های اختصاصی بیماری اکنون برای HCM به عنوان مهارکننده‌های میوزین قلبی از جمله ماواکامتن و افیکامتن در این رده در دسترس هستند. در آزمایش‌های بیماران مبتلا به HCM انسدادی علامت‌دار، ماواکامتن و افیکامتن ظرفیت ورزشی و علائم را در مقایسه با دارونما بهبود بخشیدند. آزمایش دیگری کاهش نسبت بیماران نیازمند درمان کاهش سپتوم با ماواکامتن را نشان داد. 
10. آزمایش‌های ژن‌درمانی در مراحل اولیه آزمایش برای HCM هستند و از وکتورهای مرتبط با آدنو برای DNA یا نانوذرات لیپیدی برای RNA استفاده می‌کنند. عوارض احتمالی ژن‌درمانی شامل اثرات خارج از هدف که باعث جهش‌زایی سلول‌های سوماتیک و افزایش خطر سرطان می‌شود، ایمنی‌زایی وکتور ویروسی، تحویل ناکافی به کاردیومیوسیت‌ها و خنثی‌سازی به دلیل آنتی‌بادی‌های ناشی از عفونت‌های قبلی آدنوویروس است.

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehae421/7710314